L'Alzheimer, una patologia per la quale sembra che le aziende farmaceutiche abbiano quasi gettato la spugna. Ma non è così per la comunità scientifica: ci sono ancora ricercatori impegnati su questo fronte difficile e Fondazione Cariplo, da sempre sensibile alla ricerca di frontiera così come alla salute umana quale fine ultimo della ricerca stessa, non ha mai smesso di credere che sia possibile segnare dei passi avanti anche nella ricerca per questa patologia sempre più orfana di finanziamenti ma sempre più imponente in prospettiva socio-sanitaria: solo in Italia si conta 1 milione di pazienti affetti da demenze, di cui il 60% circa da malattia di Alzheimer, pari al 4% della popolazione sopra i 65 anni, con una previsione di aumento preoccupante se si considera che nel 2030 gli over 65 costituiranno il 35% della popolazione.

Fondazione Cariplo è fiera di sostenere in modo continuativo progetti di ricerca selezionati mirati a comprendere più a fondo i presupposti scientifici dell’Alzheimer e contribuire a una conoscenza più approfondita di questa patologia nonché all'individuazione di soluzioni preventive e terapeutiche.

Il 21 settembre è la Giornata Mondiale dell'Alzheimer. Per questo abbiamo raggiunto il dottor Fabrizio Piazza dell’Università degli Studi Milano-Bicocca.  

Cosa l'ha spinta a occuparsi di Alzheimer?

Ho iniziato ad avvicinarmi allo studio della malattia di Alzheimer durante il mio corso di studi in Biotecnologie Farmaceutiche alla Facoltà di Farmacia di Milano, grazie alla passione trasmessami dalla Prof.ssa Monica DiLuca, nonché spinto da una forte motivazione personale. Entrambi i miei nonni, “Gigi” e “Cechino”, sono infatti venuti a mancare in quel periodo proprio per questa malattia devastante e per le sue complicanze cerebrovascolari. Il dottorato di ricerca in Medicina Molecolare e Traslazionale presso l’Università di Milano Bicocca ed il post-doc svolto negli Stati Uniti, a Boston, non hanno fatto altro che accrescere il mio interesse e passione per la ricerca “traslazionale”, cioè quel tipo di ricerca atta a trasferire i risultati dal bancone del laboratorio ad una rapida utilità clinica per l’interesse del paziente.

Qual è stato il contributo di Fondazione Cariplo alle sue ricerche sull'Alzheimer?

Fondazione Cariplo ha giocato un ruolo chiave nella mia vita professionale, senza questo contributo tutte le mie “idee scientifiche” sarebbero probabilmente rimaste solo dei sogni nel cassetto, a meno di un trasferimento all’estero in quei paesi dove si investe molto di più in ricerca. Grazie a Fondazione Cariplo, invece, sono potuto restare nel mio paese ed oggi ricopro la posizione da Assistant Professor e dirigo il Laboratorio di Ricerche Traslazionali e Biomarcatori per la malattia di Alzheimer e l’Angiopatia Amiloide Cerebrale (CAA), presso il Dipartimento di Medicina e Chirurgia di Bicocca, nella sede di Monza. Coordino inoltre due importanti iniziative:l’iCAB International Network, il più grande Network Globale per lo studio dell’Angiopatia Amiloide Cerebrale Infiammatoria, ed il primo gruppo di Studio e Network Italiano sulla CAA per conto della società Italiana di Neurologia per le demenze (SINdem). In questi ultimi anni ho potuto raggiungere diversi traguardi. Quello di cui sono più fiero è la dimostrazione del meccanismo patogenetico di una malattia rara chiamata CAA-ri.

Grazie ai nostri studi abbiamo dimostrato che la malattia, causata da microemorragie cerebrali ed infiammazione, è dovuta ad una risposta autoimmune verso la proteina amiloide, la stessa proteina che causa l’Alzheimer. Abbiamo anche contribuito a definire i primi criteri clinico-radiologici di malattia, rendendo così possibile una diagnosi, e quindi un trattamento, più rapido e meno invasivo per questi pazienti.

Col contributo di Fondazione Cariplo stiamo ora validando l’utilizzo di biomarcatori innovativi non solo nella CAA-ri, ma anche nelle sperimentazioni cliniche per la malattia di Alzheimer. Recentemente, ho anche messo a punto un brevetto internazionale per il dosaggio di tali biomarcatori, ma sono orgoglioso di poter dire che ad oggi, nell’esclusivo interesse del paziente e della ricerca, sono riuscito ad aiutare nella diagnosi di più di 300 pazienti senza chiedere nemmeno un euro per lo sfruttamento di tale brevetto. Tutto questo non sarebbe stato possibile senza il supporto di Fondazione Cariplo.

Le ricerche fin qui svolte con Fondazione Cariplo hanno inoltre attratto l’interesse di numerose altre Istituzioni Internazionali, che sempre più spesso ci contattano per collaborazioni e consulenze, incluse le principali multinazionali farmaceutiche coinvolte nei trial sperimentali di immunizzazione nell’Alzheimer, l’International CAA Society, e l’Alzheimer’s Association americana da cui ho appena ricevuto un altro importante e prestigioso finanziamento che mi permetterà di ampliare e continuare le ricerche iniziate con Fondazione Cariplo.

Da ultimo, a marzo di quest’anno, abbiamo ricevuto il Rita Levi Montalcini Award all’AAT-ADPD (Advances on Alzheimer’s disease Clinical Trials) per i risultati delle nostre ricerche sulle possibili modalità di intervento per il trattamento della CAA-ri e delle ARIA, i principali effetti avversi che si manifestano durante i trial di immunizzazione per l’Alzheimer. Questi risultati, ottenuti in una coorte di pazienti provenienti da oltre 35 centri di ricerca nel mondo, stanno per essere concretizzati a breve in una pubblicazione.

Sono davvero grato a Fondazione Cariplo per l’opportunità, e spero che questo non sia che l’inizio di una lunga e proficua collaborazione, sempre nell’interesse della ricerca e del paziente!

Uno studio condotto dall'Università di Pavia con le più moderne tecniche di biologia molecolare, biologia strutturale e biochimica, grazie al fondamentale sostegno della Fondazione Armenise-Harvard, di Fondazione Cariplo e di AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro) ha svelato la struttura tridimensionale di LH3, un enzima umano coinvolto nella modifica del collagene, la più abbondante proteina del nostro corpo che sostiene cellule e tessuti per formare gli organi. LH3 è un enzima indispensabile per la corretta maturazione del collagene e fa parte di una famiglia di enzimi chiamate LH (lisil idrossilasi).

Il nuovo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista "Nature Communications", riporta per la prima volta la struttura tridimensionale a livello atomico di LH3 ottenuta per mezzo della cristallografia a raggi X.

"Nonostante lo si conosca da più di quaranta anni, fino ad oggi non si sapevano molti dettagli sul funzionamento di LH3" dice il Prof. Federico Forneris dell'Università di Pavia che ha coordinato la ricerca. “Questo lavoro rappresenta un importante passo avanti nelle nostre ricerche sulle malattie genetiche del collagene: dopo i traguardi raggiunti nella comprensione delle basi molecolari della sindrome ARC, pubblicati in precedenza, abbiamo concentrato i nostri sforzi sul funzionamento di questo enzima, portando a casa un risultato molto importante che chiarisce i meccanismi alla base di diverse malattie genetiche rare”, prosegue Forneris.

La struttura molecolare di LH3 rivela come due copie dell'enzima lavorino simultaneamente in una geometria allungata piuttosto atipica e per questo fino a ieri molto difficile da comprendere senza il modello tridimensionale accurato che è emerso dagli esperimenti. E non è tutto: LH3 è un enzima multifunzionale, ossia svolge più attività enzimatiche, una caratteristica questa molto peculiare e che capita di osservare molto raramente. Anche in questo caso, il dato strutturale rappresenta un elemento fondamentale per capire il corretto funzionamento di questo complesso enzima.

Mutazioni nei geni che codificano queste proteine causano gravissime malattie genetiche rare delle ossa e del tessuto connettivo tra cui diverse tipologie di osteogenesi imperfetta, la sindrome di Elhers-Danlos e la sindrome di Bruck. Studi recenti associano inoltre malfunzionamenti degli enzimi LH alla progressione e formazione di metastasi in diversi tipi di tumori solidi: attorno alle cellule tumorali infatti spesso si formano vere e proprie "autostrade di collagene" che promuovono la migrazione di cellule tumorali in altri tessuti.

Questo importante traguardo rappresenta un nuovo punto di partenza. Il team pavese è adesso pronto ad estendere le strategie sviluppate per studiare LH3 agli altri enzimi della famiglia delle lisil idrossilasi, con particolare attenzione ai loro malfunzionamenti causa di progressione metastatica di alcuni tipi di molti tumori solidi.

"Il progetto si è rivelato una sfida fin dall'inizio ed è stato un percorso non privo di ostacoli, ma la perseveranza e il lavoro di squadra hanno dato i loro frutti" dice Luigi Scietti, prima firma dell'articolo.  "La nostra scoperta costituisce una spinta notevole per lo sviluppo futuro di farmaci capaci di prevenire la formazione di metastasi".

Oltre al sostegno da parte delle fondazioni Armenise-Harvard e Cariplo e di AIRC questa ricerca è stata supportata dal MIUR, e da una fellowship Marie Curie della Comunità Europea alla dottoressa Antonella Chiapparino.

Pubblicazione originale

L. Scietti, A. Chiapparino, F. De Giorgi, M. Fumagalli, L. Khoriauli, S. Nergadze, S. Basu, V. Olieric, L. Cucca, B. Banushi, A. Profumo, E. Giulotto, P. Gissen, F. Forneris. Molecular architecture of the multifunctional collagen lysyl hydroxylase and glycosyltransferase LH3. Nature Communications, 9, 3163 (2018).

https://doi.org/10.1038/s41467-018-05631-5